新型抗抑郁药研发在路上

近年来抗抑郁药物一直在不断推陈出新，药物毒副作用也开始趋向于越来越轻，但令人遗憾的是治疗效果始终徘徊不前。同时，大量的研究表明，抑郁症患者具有女性易发病、难以戒烟、激素分泌紊乱等多个特点，在这些特点的提示下，研究者在不同方向上艰难探索着可能的新药研发方向。

WHO预计抑郁症在2020年将是第二位导致死亡或残疾的疾病。我国重度抑郁症患者中有15％死于自杀。

回顾既往会发现，抗抑郁药物的开发与人们对抑郁症的病理机制的不断认识密切相关，同时新抗抑郁剂的问世又进一步丰富了人们对抑郁症的理解。而在新的抗抑郁药物的研发过程中，必须谨记的是，抑郁症是一个异源性疾病，没有哪个药物可以对所有的抑郁性障碍都。抑郁症是个慢性疾病，必须要考虑抗抑郁药的长期耐受性和与其他药物的相互作用的性。评价抗抑郁药物疗效还需要更为特异的手段，特别是要考虑到新的药物除了纠正抑郁症状之外，是否还能够修复大脑的病理改变。

●老药副作用大新药疗效有限

抗抑郁药物治疗始于上世纪50年代。抗结核药异烟肼偶然被发现可以使患者出现持续的情绪增高，于是开始“歪打正着”地被用来治疗抑郁症，这也导致了抑郁症的生物胺理论时代的来临。但由于肝脏毒性其临床使用受到很大限制并较终退出了市场。取而代之的是三环类抗抑郁剂类（TCA），此后大量结构相似的三环类乃至四环类抗抑郁药物面世，但其严重的副作用如心脏毒性迫使科学家努力寻找新的更为的抗抑郁剂。1972年，美国科学家发现了氟西汀，并迅速成为有史以来应用较为广泛的抗抑郁剂。[NextPage]

尽管新型抗抑郁剂在性上与老药相比有了长足进步，但就疗效上来看并没有的优势，只有50％～65％的患者在比较早抗抑郁治疗中获得的疗效。此外，现有的抗抑郁剂起效时间都有一个滞后期，平均在2～8周，而这一滞后给患者带来依从性问题。因此，学者们开发更为，更为，起效更为迅速的抗抑郁剂的努力一直没有放弃，目前这些努力主要集中在对于单胺系统、非单胺类受体、神经肽类受体、激素系统等方面的研发上。

●依疾病特点找研发思路

虽然对单胺系统中各类神经递质及其受体的特性仍然不够了解，然而这并不妨碍现有药物基本上都围绕单胺系统开发这样一个现实。如对于单胺类再摄取过程或单胺氧化酶具有抑制作用的新化合物就是研发的一个重要方向，比如透皮贴剂（selegilinetransdermal）因为对难治性抑郁，已经获得FDA的上市批准。

而在非单胺类受体的研发方面，乙酰胆碱受体引起了人们的兴趣&mdash &mdash 流行病学研究发现在抑郁症患者中有很高的吸烟率，同样，有抑郁症史的吸烟者更难戒烟。另外，拟胆碱类药物可在动物模型中诱发类似抑郁的行为。上述事实均提示乙酰胆碱可能在抑郁的发生中起作用，新研发的一种化合物SIB1508Y对于烟碱受体有着很高的亲和力，在大鼠的抑郁模型中已被证实具有一定的效果。

在神经肽类受体研发中，内啡肽受体引人注意。内啡肽在脑内与多巴胺能、去甲肾上腺素能系统都有相互作用，更为重要的是它还与HPA轴（下丘脑－垂体－肾上腺皮质）功能密切相关，而后者被认为是在抑郁症的发病机制中起着更为重要的作用。开发出新一代的阿片类药物，使其兼有受体激动和拮抗的双重作用，同时致成瘾性和滥用可能又较低，相信会对难治性抑郁的治疗带来希望。

在激素系统中，HPA轴和雌激素比较惹人注目。学者们发现，在50％的抑郁症患者当中存在着HPA轴的功能紊乱，这种倾向在生物性忧郁症中更为。任何可以调节HPA轴功能的药物都可以对抑郁症有治疗作用。抑郁症中另一个变化是患者血液中的高糖皮质激素水平。目前针对这种变化开发的药物有糖皮质激素受体拮抗剂和糖皮质激素合成抑制剂。此外，针对ACTH（促肾上腺皮质激素）分泌的调节肽类物质也在动物试验中发现有抗抑郁效应。