昼夜节律钟基因多态性与儿童注意缺陷多动障碍及睡眠问题的相关分

目的

探讨昼夜节律钟(clockcircadianregulator,CLOCK)基因多态性与儿童注意缺陷多动障碍(attention-deficit/hyperactivitydisorder，ADHD)及其症状的关联，以及与睡眠问题的交互作用。

方法

对977例ADHD患儿(患者组)和537名健康对照者(对照组)的CLOCK基因2个单核苷酸多态性位点(singlenucleotidepolymorphisms,SNPs)进行基因型检测。采用Conners父母症状问卷评估睡眠问题，ADHD症状评定量表评定ADHD患儿的临床核心症状，并通过协方差分析检验CLOCK基因与ADHD症状的关联及与睡眠问题的交互作用。

结果

患者组较对照组睡眠问题出现的频率更高[(14.8%(145/977)与1.5%(8/537)，χ2=68，P<0.01]。rs6832769、rs11932595的等位基因频率、基因型频率2组间差异无统计学意义。患者组CLOCK基因与ADHD症状的关联无统计学意义。rs6832769基因型与睡眠问题对ADHD患儿注意缺陷分(F=9.17,P<0.01)、全量表分(F=6.21,P=0.01)存在交互作用;伴睡眠问题组中，携带AA基因型较携带AG/GG基因型的患儿注意缺陷分[(20.3±3.9)分与(18.7±4.0)分，F=7.06，P<0.01]和全量表分[(37.3±8.0)分与(34.8±7.9)分，F=4.77，P=0.03]更高；在不伴睡眠问题组中，携带AG/GG基因型较携带AA基因型的患儿注意缺陷分更高[(19.4±4.3)分与(18.7±4.0)分，F=4.44，P=0.04]。

结论

CLOCK基因rs6832769与睡眠问题对ADHD患儿的核心症状存在交互作用，尤其是注意缺陷症状。

注意缺陷多动障碍(attention-deficit/hyperactivitydisorder，ADHD)是一种儿童期常见的神经发育障碍性疾病，临床表现主要包括注意力不集中、多动和冲动，其患病率约为7%[1]。ADHD具有高度遗传性，遗传度约为0.76[2]，遗传异质性强，是多种基因遗传的复杂疾病。多项研究显示，位于昼夜节律钟(clockcircadianregulator,CLOCK)基因3'非翻译区的单核苷酸多态性位点(singlenucleotidepolymorphism,SNP)rs1801260与ADHD及其症状存在关联；其T或C等位基因在不同种族的ADHD家系研究中存在过度传递[3,4,5]。

睡眠问题是ADHD常见的一种临床表现。ADHD患者常见的睡眠问题包括睡眠抵抗、入睡困难、夜间觉醒、早起困难、睡眠呼吸困难、白天嗜睡等[6]。不同亚型的ADHD患者表现出不同的睡眠问题，如多动冲动为主型的患者睡眠时间更长，注意缺陷为主型的患者则表现为嗜睡、失眠与打鼾，而混合型的患者同时具有上述睡眠问题[7]。同时有研究显示，睡眠问题可加重ADHD的临床表现[8]。

有研究者提出，生物钟系统可能参与了睡眠问题与ADHD共同的分子遗传学机制的假说[9]，但目前缺乏研究证据的支持。由于CLOCK基因与ADHD症状可能存在关联，并且睡眠问题与ADHD症状密切相关，因此我们拟探讨CLOCK基因与ADHD及其伴或不伴睡眠问题的关联，CLOCK基因与ADHD症状的关联以及与睡眠问题的交互作用。

本研究存在一定的局限性：我们仅采用了Conners父母症状问卷的一个条目作为划分ADHD患儿是否伴有睡眠问题的依据，对于睡眠问题的评估不够充分，在今后的研究中需要纳入更全面、详细的睡眠评估工具。此外，本研究中我们未测量ADHD患儿的褪黑素分泌水平，若需探讨CLOCK基因rs6832769对褪黑素的影响，以及褪黑素与睡眠问题对ADHD症状的作用，今后的研究中还需要测量ADHD患者褪黑素的分泌水平与节律，以验证该假说是否成立。